779.对立（1 / 2）
【预计元旦前给结尾做大修并且完结，新书应该会在一月初开】
表皮生长因子受体(EGFR)基因的激活突变发生在10-20%的白人和至少50%的亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。两个突变，外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换L858R，通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85%，并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRi)的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15%，包括EGFR基因18-25外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变，但考虑到肺癌的总体发病率很高，估计每年有超过3万名NSCLC患者的新诊断将包含罕见的EGFR突变。
因此，了解罕见的EGFR突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见EGFR突变与经典EGFR突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见EGFR突变的NSCLC细胞系模型。因此，许多临床前研究依赖于罕见的EGFR突变体在模型细胞系中的外源性表达，如小鼠PRO-B细胞系Ba/F3和小鼠成纤维细胞系NIH-3T3。尽管有这些局限性，结构和临床前数据已经被用来预测不同EGFRi对特定的罕见EGFR突变的疗效。
然而，很少有临床试验能系统而有力地评估EGFRi对携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏，该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估EGFRi在这组不同类型的患者中的反应。例如，2018年，FDA批准了第二代EGFRiafatinib用于治疗S768I、L861Q和G719X罕见的EGFR点突变，这是基于对三项临床试验LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中，我们将描述罕见的EGFR突变的结构特征，并详细阐述携带这种罕见的EGFR突变的患者的EGFRi反应的临床前和临床证据。
图片
【经典的EGFR突变】
图片
图片【罕见的EGFR18外显子突变】
【E709X和18外显子的缺失】
图片
【临床前数据】
为了研究E709X突变，Kobayashi等人在Ba/F3和NIH-3T3细胞中表达E709K和delE709-T710insD。表达E709X突变的BA/F3细胞在没有IL-3的情况下生长，而表达突变结构的NIH-3T3细胞在病灶形成实验中形成病灶，表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的EGFRi敏感性，作者使用7种不同的EGFRi对Ba/F3细胞进行了剂量反应实验；第一代抑制剂gefitinib和erlotinib，第二代抑制剂afatinib，daitinib和neratinib，以及第三代抑制剂osimertinib和rociletinib。他们发现E709K和delE709-T710insD对gefitinib、erlotinib和osimertinib的敏感性明显低于表达Ex19Del的Ba/F3细胞，其中delE709-T710insD对这些抑制剂的抗药性最强。
然而，E709K和delE709-T710insD对第二代抑制剂afatinib和neratinib的敏感性与Ex19Del相当。同时，对表达E709K、delE709-T710insD和Ex19Del的HEK293细胞进行Westernblot分析，结果表明，经阿法替尼和奈拉替尼处理后，各细胞系EGFR的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有Ex19Del在相同剂量的gefitinib、erlotinib或osimertinib治疗后表现出EGFR抑制，这表明第二代EGFRi与第一代或第三代抑制剂相比，对罕见的E709X和外显子18缺失突变的EGFR有最大的亲和力。
【临床数据】
表1总结了评估具有罕见EGFR外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于E709X替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对EGFRi的临床反应知之甚少。Kobayashi等人报道了15
名E709X复合突变患者的RR为53%，接受第一代EGFRi治疗的4名delE709_T710insD患者的RR为25%。
这一数据支持临床前证据，即与外显子18缺失相比，E709的替换突变总体上对第一代EGFRi更敏感。一份评估阿法替尼使用情况的报告发现，在4名E709X突变患者中，药物活性与治疗失败时间(TTF)>12个月有关，然而所有患者都有复杂的突变，带有额外的L858R或G719XEGFR突变。将需要进一步的临床研究来验证临床前数据，即第二代EGFRi对E709X突变更有效，这反过来可能取决于对能够检测这些罕见EGFR变体的诊断测试的吸收。
图片【G719X】
在NSCLC罕见的EGFR突变中，G719X替换(包括G719S、G719A、G719C和G719D替换)是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一，约占NSCLC所有EGFR突变的1.5-3%。G719X突变可以作为独立的EGFR突变出现，也可以作为复杂的EGFR突变与其他点突变(如S768I或L819Q)结合出现。
【临床前数据】
图片【临床数据】
在一项规模最大的临床研究中，Chiu等人重点研究了不常见的EGFR突变。评估了吉非替尼和厄洛替尼在78例单一G719X突变患者中的疗效，并与常见的Ex19Del和L858R突变进行了比较。G719X单突变患者对EGFRi治疗敏感(总有效率(ORR)=36.8%，疾病控制率(DCR)=72.4%，n=78)，但与L858R突变(ORR=67.5%，DCR=95.6%，n=256)或Ex19Del(ORR=65.3%，DCR=94.5%，n=222)相比，其敏感性明显降低。这些发现伴随着较差的患者预后，G719X患者的中位PFS为6.3个月，而L858R和Ex19Del患者的中位PFS为10-13个月。与临床前研究一致，第二代EGFRi已被证明在G719X患者中比第一代抑制剂更有效。在neratinib的早期II期临床试验(NCT00266877)中，尽管EGFR突变肺癌的总体结果令人失望，但4名携带罕见EGFR突变G719X的患者中有3名对neratinib有部分反应，而第4名患者在40周内病情稳定。然而，在这项试验中观察到了奈拉替尼严重的剂量限制毒性，这阻碍了对EGFR突变的非小细胞肺癌的进一步研究。G719X突变也被证明对第二代EGFRiafatinib有反应。对来自LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6试验的32名患者进行的事后分析显示，afatinib对罕见的EGFR突变(G719X、S786I、L861Q)肺癌具有临床活性。在8名携带单一G719X突变和6名携带复杂G719X突变的患者中，阿法替尼治疗导致77.8%的RR和13.8个月的PFS，这导致FDA在2018年1月扩大了阿法替尼的适应症，将携带G719X突变的非小细胞肺癌患者包括在内。最近的一项II期试验表明，第三代抑制剂osimertinib在该患者群体中也可能具有临床活性，据报道，在19名携带G179X突变的患者中有52.6%的RR。然而，还需要进一步的试验来确定奥西替尼与阿法替尼治疗相比是否能提供显著的生存益处。